Цетрореликс инструкция по применению

Цетрореликс инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

Международное название: Цетрореликс

Состав

Активные компоненты:
Цетрореликса ацетат в пересчете на цетрореликс 0.25 мг 3.0 мг
Прочие компоненты:
Маннитол 54.8 мг 164.4 мг
1 предварительно заполненный шприц с растворителем содержит
Вода для инъекций 1.0 мл 3.0 мл

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения

Описание. Лиофилизированный порошок или лиофилизированная масса ( в виде лепешки) белого или почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа. Аналог гонадотропин-рилизинг-гормона.

Код АТХ: Н01СС02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Цетрореликс, являясь аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), связывается с рецепторами мембран клеток гипофиза и конкурентно тормозит связывание эндогенного ГнРГ этими рецепторами. Цетрореликс дозозависимо тормозит секрецию гонадотропинов гипофизом — лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. В условиях отсутствия предварительной стимуляции, начало угнетения секреторной функции гипофиза наступает фактически сразу после введения препарата, продолжительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозы. У женщин цетрореликс вызывает задержку подъема уровня ЛГ и, следовательно, овуляции. После однократного введения 3 мг цетрореликса действие препарата продолжается в течение не менее 4 дней (на 4-й день после введения секреторная функция угнетена на 70%). Регулярные введения цетрореликса по 0.25 мг каждые 24 часа поддерживают эффект препарата. Действие цетрореликса полностью обратимо после прекращения лечения.

Фармакокинетика. Быстро всасывается после п/к инъекции; биодоступность — 85%. Объем распределения равен 1.1 л/кг.

Фармакокинетические параметры после однократного п/к введения 0.25 мг и многократного введения (в течение 14 дней), соответственно: Сmах — 4.17-5.92 нг/мл и 5.18-7.96 нг/мл; ТСmах — 0.5-1.5 ч и 0.5-2 ч; AUC — 23.4-42 нг/ч/мл и 36.7-54.2 нг/ч/мл; Т1/2 -2.4-48.8 ч и 4.1-179.3 ч. При подкожном введении однократных доз цетрореликса (от 0.25 до 3 мг), так же, как и при ежедневном введении в течении 14 дней, отмечается линейная кинетика препарата.

Выводится почками. Общий плазменный и почечный клиренс составляют соответственно 1.2 мл/мин х кг и 0.1 мл/мин х кг. Конечный период полувыведения после внутривенного и подкожного введения составляет, соответственно, в среднем около 12 и 30 часов.

Показания. Предотвращение преждевременной овуляции у пациенток при контролируемой стимуляции овуляции для получения яйцеклеток и проведения вспомогательных репродуктивных технологий.

  • Повышенная чувствительность к цетрореликса ацетату, маннитолу или другим экзогенным пептидным гормонам (лекарственным препаратам, сходным с препаратом Цетротид)
  • беременность и лактация
  • период постменопаузы
  • почечная или печеночная недостаточность

Беременность и лактация.
Цетротид не предназначен для применения в периоды беременности и лактации.

Способ применения и дозы. Цетротид может назначаться только специалистом-гинекологом. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом Цетротид следует внимательно ознакомиться с данными рекомендациями.

После первой инъекции пациентка 30 минут должна находится под наблюдением врача, чтобы быть уверенным в отсутствии аллергической или псевдо-аллергической реакции на инъекцию. Все условия для лечения такой реакции должны быть в наличии.

Цетротид 0.25 мг

Содержимое 1 флакона (0.25 мг цетрореликса) следует вводить один раз в день через каждые 24 часа утром или вечером.

Введение препарата утром: лечение Цетротидом следует начинать на 5 или 6 день стимуляции яичников (приблизительно через 96-120 часов после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая день введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ).

Введение препарата вечером: лечение Цетротидом следует начинать на 5 день стимуляции яичников (приблизительно через 96-108 часов после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая вечер, предшествующий дню введения овуляторной дозы ХГ. Цетротид 3.0 мг

Содержимое 1 флакона (3.0 мг цетрореликса) следует вводить на 7-й день стимуляции яичников (приблизительно через 132-144 часа после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи.

После однократного введения 3.0 мг цетрореликса действие препарата продолжается в течение не менее 4 дней. Если на 5 день после введения Цетротида 3.0 мг размеры фолликулов не позволяют назначить индукцию овуляции, следует дополнительно ввести 0.25 мг цетрореликса (Цетротид 0.25 мг) один раз в сутки, начиная через 96 часов после введения препарата Цетротид 3.0 мг и включая день введения овуляторной дозы ХГ.

Каким образом вводить Цетротид 0.25 мг и 3.0 мг? (информация для пациента)

Первая инъекция должна быть сделана врачом-специалистом. После получения соответствующих инструкций врача о симптомах, которые могут свидетельствовать о возникновении аллергической реакции, о последствиях такой реакции и о необходимости ее лечения, пациентка может самостоятельно вводить Цетротид.

Цетротид предназначен для подкожного введения в нижней части передней брюшной стенки, желательно в области вокруг пупка. Во избежание появления местного раздражения при повторном введении препарата Цетротид место инъекции следует ежедневно менять.

Цетротид следует растворять только с помощью прилагаемого растворителя. Во время растворения флакон необходимо осторожно покачивать. Во избежание образования пузырьков, не следует применять энергичное встряхивание для ускорения растворения.

Нельзя использовать раствор, если он непрозрачен или содержит нерастворенные частицы.

Из флакона следует набирать в шприц все его содержимое. Это позволит ввести дозу цетрореликса не менее 0.23 мг при использовании препарата Цетротид 0.25 мг и не менее 2,82 мг при использовании препарата Цетротид 3.0 мг.

Раствор следует вводить сразу после его приготовления.

При самостоятельном введении Цетротида необходимо выполнить следующие рекомендации:

1. Вымойте руки. Очень важно, чтобы руки и все необходимые для введения приспособления были чистыми.

2. На чистой поверхности расположите всё, что Вам необходимо для инъекции ( один флакон, один шприц с растворителем, одна игла с жёлтой маркировкой, одна игла с серой маркировкой и два пропитанных спиртом тампона).

3. Откройте отщёлкивающуюся крышку на флаконе. Протрите одним тампоном со спиртом алюминиевое кольцо и резиновую пробку.

4. Возьмите иглу с жёлтой маркировкой и удалите с неё обёртку. Достаньте из упаковки шприц с растворителем. Наденьте иглу на шприц с растворителем и снимите с неё защитный колпачок.

5. Введите иглу в центральную часть резиновой пробки флакона. Введите раствор из шприца во флакон, медленно нажимая на поршень.

6. Не вынимая иглу из флакона, осторожно покачивайте флакон до полного растворения порошка. Избегайте энергичного встряхивания, чтобы во время растворения не образовались пузырьки.

7. Наберите всё содержимое флакона в шприц. Если во флаконе остался раствор, переверните флакон и выдвиньте иглу так, чтобы её отверстие находилось сразу под пробкой. Если смотреть со стороны на внутреннюю часть пробки , то можно контролировать движение иглы и жидкости. Очень важно набрать в шприц всё содержимое флакона.

8. Снимите с шприца иглу и положите шприц. Возьмите иглу с серой маркировкой и удалите с неё обёртку. Наденьте иглу на шприц и снимите с неё защитный колпачок.

9. Переверните шприц иглой вверх и надавливайте на поршень до тех пор, пока из шприца не выйдут все пузырьки воздуха. Не прикасайтесь к игле и не допускайте ее соприкосновения с какой-либо поверхностью.

10. Выберите место введения препарата в нижней части передней брюшной стенки, желательно в области вокруг пупка. Возьмите второй тампон, пропитанный спиртом, и протрите кожу в месте предполагаемого введения. Держите шприц в одной руке. Второй рукой осторожно сожмите кожу, окружающую место введения, и крепко зафиксируйте её между пальцами.

11. Возьмите шприц так, как Вы обычно держите карандаш, и под углом 45 градусов полностью введите иглу в кожу.

12. После полного введения иглы перестаньте сжимать кожу.

13. Осторожно оттяните поршень шприца начал. Вели в шприце появится кровь, поступайте так, как сказано в п. 14. При отсутствии крови медленно введите раствор, нажимая на поршень. После введения всего раствора следует медленно вынуть иглу и осторожно нажать тампоном, пропитанным спиртом, на кожу в месте введения. Вынимать иглу из кожи следует под тем же утлом, под которым она вводилась.

14. Если в шприце появилась кровь, следует вынуть иглу из кожи и слегка прижать её тампоном в месте введения иглы. Для повторной инъекции этот раствор применять нельзя, вылейте содержимое шприца в раковину. Начните всё сначала с п. 1.

15. Шприц и иглы можно использовать только один раз. Сразу после использования выбросите их (во избежание травмирования наденьте на иглы защитные колпачки).

Побочные эффекты
В месте введения могут проявиться слабые и преходящие местные реакции (например, покраснение, зуд и припухлость).

Иногда возникают системные побочные эффекты, например, тошнота, головная боль. Кроме того, при лечении цетрореликсом в единичных случаях отмечался сильный кожный зуд.

Редко, в случае гиперчувствительности, могут наблюдаться псевдо аллергические/анафилактические реакции.

Иногда при стимуляции яичников гонадотропинами может возникнуть так называемый синдром гиперстимуляции яичников. На его появление могут указывать такие симптомы, как ощущение напряжения и боль в животе, рвота, диарея, затруднённость дыхания. Лечение симптоматическое (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности").

Передозировка.
Передозировка препарата Цетротид может привести к увеличению длительности его действия, однако, это не сопровождается эффектами острой токсичности ( в случае передозировки никакие специальные меры не требуются).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами
В исследованиях in vitro была продемонстрирована малая вероятность лекарственных взаимодействий при сочетании введения препарата Цетротид с препаратами, метаболизм которых происходит с участием цитохрома Р450, или подвергающихся реакциям конъюгации, однако, поскольку нельзя полностью исключить возможность проявления взаимодействий при сочетанном введении препаратов, следует проинформировать лечащего врача о лекарственных средствах, принимавшихся незадолго до начала лечения Цетротидом или принимаемых в настоящее время.

Особые указания.
Цетротид 0.25 мг лучше всего вводить регулярно через каждые 24 часа. При пропуске очередного введения препарата можно сделать инъекцию в любое другое время в течение этих же суток.

Следует обратить особое внимание на назначение препарата женщинам, имеющим в настоящее время или в анамнезе аллергические реакции. Так как Цетротид не рекомендуется назначать женщинам, склонным к серьезным аллергическим реакциям, пациентке очень важно проинформировать лечащего врача о всех имеющихся у нее проявлениях аллергии.

Во время или после проведения стимуляции овуляции может возникнуть синдром гиперстимуляции яичников, в этом случае проводят симптоматическое лечение.

Поддержка лютеиновой фазы должна проводиться в соответствии с общепринятой практикой проведения вспомогательных репродуктивных технологий.

К настоящему времени накоплен недостаточный опыт повторного проведения стимуляции овуляции с использованием Цетротида . Поэтому препарат при повторных курсах лечения следует использовать после оценки степени потенциального риска и эффективности лечения.

Читайте также:  Спазмы в области матки

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.
Цетротид не влияет на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.

Условия хранения. При температуре не выше т-25° С . Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности. 2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Форма выпуска.
Препарат с содержанием 0,25 мг или 3 мг активного компонента во флаконе из бесцветного стекла.

1 предварительно заполненный шприц с 1 мл (для дозировки 0.25 мг) или с 3 мл (для дозировки 3.0 мг) растворителя для приготовления раствора для парентерального введения.

1 игла (№20) в контурной безъячейковой упаковке для введения растворителя во флакон.

1 игла (№27) в контурной безъячейковой упаковке для подкожной инъекции.

2 спиртовых тампона в двухслойном пакете.

Комплект, состоящий из флакона, шприца с растворителем, 2х игл и 2х тампонов помещен в контурную ячейковую упаковку. 1 или 7 контурных ячейковых упаковок помещены картонную пачку с инструкцией по применению.

Условия отпуска из аптек.
По рецепту.

Название и адрес фирмы-производителя
Baxter Oncology GmbH Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen Germany
Бакстер Онкология ГмбХ Кантштрассе 2. 33790 Галле/Вестфален Германия

Владелец лицензии маркетинг и на продажу
Serono Europe Ltd. Marsh Wall 56 London El4 9TP United Kingdom
Сероно Юороп Лтд, Марш Вол 56 Е14 9ТР Лондон Великобританиея

Представительство в Москве:
Представительство компании Арес Трейдинг С.А. Швейцария 125190, Москва, ул. Усиевича 20, корп.З

Инструкция от таблеток Listel.Ru

Только самые актуальные официальные инструкции по применению лекарственных средств! Инструкции к лекарствам на нашем сайте публикуются в неизменном виде, в котором они и прилагаются к препаратам.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РЕЦЕПТУРНОГО ОТПУСКА НАЗНАЧАЮТСЯ ПАЦИЕНТУ ТОЛЬКО ВРАЧОМ. ДАННАЯ ИНСТРУКЦИЯ ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ.

Описание действующего вещества Цетрореликс / Cetrorelixum.

Формула: C70H92ClN17O14, химическое название: N-ацетил-3-(2-нафталенил)-D-аланил-4-хлор-D-фенилаланил-3-(3-пиридинил)-D-аланил-L-серил-L-тирозил-N(5′)-(аминокарбонил)-D-орнитил-L-лейцил-L-аргинил-L-пролил-D-аланинамид.
Фармакологическая группа: гормоны и их антагонисты/ гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты.
Фармакологическое действие: антигонадотропное.

Фармакологические свойства

Цетрореликс является синтетическим декапептидом с антагонистической активностью по отношению к гонадотропин рилизинг-гормону. Цетрореликс — аналог естественного гонадотропин рилизинг-гормона с замещениями аминокислот в 1, 2, 3, 6 и 10 положениях. Гонадотропин рилизинг-гормон стимулирует образование и выделение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов клетками-гонадотрофами аденогипофиза. В середине цикла высвобождение гонадотропин рилизинг-гормона усиливается, благодаря положительной эстрадиоловой (E2) обратной связи, в результате чего возрастает концентрация лютеинизирующего гормона, инициирующего ряд процессов, в том числе возобновление мейоза в ооцитах, овуляцию в доминантном фолликуле, последующее увеличение концентрации прогестерона, лютеинизацию. Цетрореликс конкурирует с естественным гонадотропин рилизинг-гормоном за связывание с рецепторами мембран клеток гипофиза и, таким образом, дозозависимым образом контролирует высвобождение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. При введении 3 мг цетрореликса подавление секреции лютеинизирующего гормона начинается приблизительно через 1 час, при введении 0,25 мг — через 2 часа, супрессия лютеинизирующего гормона поддерживается постоянным лечением. Длительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозы: при однократном введении 3 мг действие сохраняется в течение не менее 4 дней, для поддерживающего эффекта необходимо введение по 0,25 мг каждые сутки. Цетрореликс оказывает более выраженный супрессивный эффект на лютеинизирующий гормон, чем на фолликулостимулирующий гормон. Начальной либерации эндогенных гонадотропинов не происходит, что согласуется с антагонистическим эффектом. После прекращения терапии действие цетрореликса на секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов обратимо. При применении цетрореликса в диапазоне доз, которые используются для контролируемой стимуляции яичников, уровень фолликулостимулирующего гормона не изменяется. При гормональной терапии для стимуляции яичников преждевременная овуляция может привести к появлению яйцеклеток, которые не пригодны для оплодотворения. Цетрореликс дозозависимо замедляет подъем концентрации лютеинизирующего гормона и нежелательную преждевременную овуляцию.
Цетрореликс при подкожном введении всасывается быстро. Абсолютная биодоступность при подкожном введении здоровым женщинам составляет 85 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается приблизительно в течение 1 — 2 часов после введения. С белками плазмы крови (in vitro) цетрореликс связывается на 86 %. Параметры фармакокинетики цетрореликса у здоровых женщин при подкожном введении 3 мг однократно, 0,25 мг однократно, 0,25 мг многократно (в течение двух недель) соответственно: время достижения максимальной концентрации — 1,5 (0,5 — 2) часа, 1,0 (0,5 — 1,5) час, 1,0 (0,5 — 2) часа; максимальная концентрация — 28,5 (22,5 — 36,2); 4,97 (4,17 — 5,92), 6,42 (5,18 — 7,96) нг/мл; площадь под кривой концентрация — время — 536 (451 — 636) нг•ч/мл; 31,4 (23,4 — 42,0) нг•ч/мл, 44,5 (36,7 — 54,2) нг•ч/мл; период полувыведения — 62,8 (38,2 — 108) часа, 5,0 (2,4 — 48,8) часов, 20,6 (4,1 — 179,3) часов. При однократном введении 3 мг объем распределения цетрореликса составляет 1,16 л/кг. Общий плазменный клиренс цетрореликса составляет 1,28 мл/мин•кг. В день забора ооцита у женщин, которые получали лечение, направленное на контролируемую стимуляцию яичников, уровень цетрореликса был примерно одинаковым в плазме крови и фолликулярной жидкости. При дальнейшем подкожном введении 0,25 и 3 мг сывороточный уровень цетрореликса был ниже или на уровне нижней границы на день забора ооцита и переноса эмбриона. При подкожном введении однократных доз цетрореликса (от 0,25 до 3 мг), так же, как и при ежедневном введении в течение двух недель, фармакокинетика препарата показывает линейную зависимость. Цетрореликс расщепляется пептидазами, основным метаболитом является (1–4)-пептид. При подкожном введении 10 мг женщинам и мужчинам цетрореликс и незначительное количество пептидов (1–9), (1–7), (1–6), (1–4) определяются в желчи через сутки. В I и II фазах метаболизма цетрореликс был устойчив в исследованиях in vitro. При подкожном введении 10 мг цетрореликса женщинам и мужчинам в моче определялся только неизмененный цетрореликс. Через сутки цетрореликс и незначительное количество пептидов (1–9), (1–7), (1–6), (1–4) определяются в желчи. 5 — 10 % выводятся с желчью в виде цетрореликса и четырех его метаболитов, 2 — 4 % дозы выводятся с мочой в неизмененном виде. Только 7 — 14 % общей дозы определяется как неизмененный цетрореликс и его метаболиты в желчи и моче в пределах суток. Оставшаяся часть дозы не могла быть выделена, так как желчь и моча не собирались более суток. Средний конечный период полувыведения после внутривенного и подкожного введения составляет 12 и 30 часов, соответственно, что свидетельствует об абсорбции в месте введения.
Различия фармакокинетики цетрореликса у различных рас не определялись. Различия фармакокинетики цетрореликса между здоровыми женщинами и женщинами, которые получали лечение, направленное на контролируемую стимуляцию яичников, не обнаружены. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функционального состояния почек или/и печени, пациентов пожилого возраста, детей не проводились.
В 5 клинических исследованиях терапии препаратом участвовали 732 женщины в возрасте от 19 до 40 лет (средний возраст составлял 32 года). 95,5 % исследуемых составляли белокожие; 4,5 % — арабы, афроамериканцы, азиаты и другие. Из исследований были исключены женщины с нефункционирующими яичниками, истощенной функцией яичников, синдромом поликистозных яичников, III — IV стадиями эндометриоза. В данных исследованиях изучались многократный и однократный режимы дозирования. В исследованиях Фазы 2 клинических испытаний однократная доза 3 мг была установлена как минимально эффективная для замедления преждевременного увеличения лютеинизирующего гормона в течение как минимум 4 дней. В режиме многократного использования минимально эффективной считалась доза 0,25 мг. Длительность и степень подавления лютеинизирующего гормона зависели от дозы. В двух исследованиях Фазы 3 клинических испытаний сравнивалась эффективность многократного введения 0,25 мг и однократного введения 3 мг препарата, в третьем исследовании цетрореликс изучали только в режиме многократного применения 0,25 мг. Со 2 — 3 дня нормального менструального цикла для стимуляции яичников вводили человеческий менопаузальный гонадотропин или рекомбинантный фолликулостимулирующего гормон. Доза гонадотропинов устанавливалась индивидуально. В исследовании однократного режима дозирования 3 мг препарата назначались в день контролируемой стимуляции яичников при достижении адекватного уровня эстрадиола (400 пг/мл), как правило, на 7 день (в пределах 5 — 12 дней). Спустя 4 суток препарат назначали в дозе 0,25 мг каждый день до дня назначения человеческого хорионического гонадотропина включительно, если человеческий хорионический гонадотропин не вводили в течение 4 дней после однократного использования 3 мг цетрореликса. За исключением случаев внутриклеточной инъекции сперматозоида и экстракорпорального оплодотворения, наблюдался один случай беременности при внутриматочном искусственном оплодотворении. В пяти клинических исследованиях Фазы 2 и Фазы 3 клинических испытаний у 184 женщин из 732 была выявлена беременность, в том числе 21 случай беременности при переносе замороженных — размороженных эмбрионов. В режиме однократного использования 3 мг цетрореликса 9 женщин получали дополнительную дозу 0,25 мг и 2 другие женщины получали 2 дополнительные дозы по 0,25 мг. При многократном режиме дозирования в обоих исследованиях среднее количество дней использования препарата примерно составляло 5 дней (в пределах от 1 до 15 дней). Не наблюдалось случаев лекарственной непереносимости в виде аллергических реакций.
Продолжительные исследования канцерогенности цетрореликса на животных не проводились.
Цетрореликс не проявлял генотоксичности in vivo (микроядерный тест на мышах, тест на хромосомные аберрации) и in vitro (HPRT-тест с гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазой на генные мутации на клетках млекопитающих, тест Эймса, тест на хромосомные аберрации). Цетрореликс вызывал полиплоидию в культуре клеток (фибробласты легкого китайского хомячка), но не в культурированных периферических человеческих лимфоцитах и не в тесте V-79, а также in vitro в микроядерном тесте в клеточной культуре фибробластов легкого китайского хомячка.
Введение самкам крыс цетрореликса в дозе 0,46 мг/кг в течение 4 недель приводило к абсолютному бесплодию, сохранявшемуся в течение 8 недель после отмены препарата.
При стимуляции яичников человеческим менопаузальным гонадотропином цетрореликса не оказывал значимых эффектов на гормональный уровень (за исключением подавления увеличения концентрации лютеинизирующего гормона).
У 1 — 2 % женщин, которые получали цетрореликс при терапии, направленной на контролируемую стимуляцию яичников, отмечалось трехкратное увеличение концентрации ферментов (щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза). Клиническая значимость данных изменений не определялась.

Показания

Предотвращение преждевременной овуляции во время терапии, которая направлена на контролируемую овариальную стимуляцию с дальнейшим забором яйцеклетки, и проведение вспомогательных репродуктивных мероприятий.

Способ применения цетрореликса и дозы

Цетрореликс вводится подкожно в нижнюю часть брюшной стенки, в область вокруг пупка; для профилактики развития местного раздражения при многократном режиме дозирования необходимо выбирать различные участки для введения препарата.
Цетрореликс назначается один раз в сутки, через 24 часа, утром или вечером, в дозе 0,25 мг или однократно во время перехода от ранней к средней фолликулярной фазе в дозе 3 мг.
В многократном режиме дозирования цетрореликса ацетат 0,25 мг назначается на пятый день стимуляции яичников (утром или вечером) или на шестой день (утром), каждый день, до дня назначения человеческого хорионического гонадотропина.
В однократном режиме дозирования препарат в дозе 3 мг назначается на седьмой день стимуляции яичников (в пределах 5 — 9 дня) при соответствующей ответу стимуляции плазменной концентрации эстрадиола. Если в течение 4 дней после введения 3 мг препарата не вводился человеческий хорионический гонадотропин, то необходимо каждый день до дня назначения человеческого хорионического гонадотропина вводить препарат в дозе 0,25 мг.
После первой инъекции женщина как минимум полчаса должна находиться под наблюдением врача, для выявления аллергической или псевдоаллергической реакции на введение препарата. Все препараты и инструменты для купирования такой реакции должны быть в наличии.
Первое введение препарата должен проводить врач-специалист. После получения соответствующих инструкций врача о симптомах, которые могут указывать на развитие аллергической реакции, о последствиях такой реакции и о необходимости ее терапии, женщина может самостоятельно цетрореликс.
Цетрореликс в дозе 0,25 мг лучше всего вводить регулярно через каждые 24 часа; при пропуске очередного введения препарата инъекцию можно сделать в любое другое время в течение этих же суток.
Поддержка лютеиновой фазы (мероприятие, которое направлено на поддержку наступления беременности) должна проводиться в соответствии с общепринятой практикой проведения репродуктивных мероприятий.
Цетрореликс должен назначаться врачом-гинекологом, который имеет опыт терапии нарушений репродуктивной функции.
До начала лечения женщина должна быть предупреждена о риске возможных побочных реакций, длительности терапии, необходимости проведения мониторинговых процедур.
Необходимо соблюдать осторожность при использовании цетрореликса при предрасположенности к аллергии в анамнезе или наличии симптомов и признаков активного аллергического процесса; у пациентов с тяжелыми аллергическими состояниями необходимо избегать применения цетрореликса, поэтому женщине очень важно проинформировать лечащего врача обо всех имеющихся у нее проявлениях аллергии.
Во время или после проведения стимуляции овуляции может возникнуть синдром гиперстимуляции яичников. При развитии синдрома гиперстимуляции яичников необходима симптоматическая терапия (отдых, внутривенное введение коллоидов или электролитов, проведение гепаринотерапии). Развитие синдрома гиперстимуляции яичников расценивается как неотъемлемый риск при стимуляции овуляции гонадотропинами. Для схем назначения гонадотропинов вместе с антагонистами гонадотропин рилизинг-гормона наблюдалась корреляция с укороченным периодом стимуляции, а также меньшими дозами гонадотропинов и меньшими концентрациями эстрадиола. Данные наблюдения могут указывать на снижение риска развития синдрома гиперстимуляции яичников при использовании антагонистов гонадотропин рилизинг-гормона. Синдром гиперстимуляции яичников может быстро прогрессировать (от суток до нескольких дней) до тяжелого состояния, поэтому после введения хорионического гонадотропина необходим контроль в течение как минимум двух недель. Для снижения риска развития синдрома гиперстимуляции яичников регулярно проводят ультразвуковое исследование и оценку концентрации эстрадиола в сыворотке крови. При развитии тяжелой формы синдрома гиперстимуляции яичников лечение гонадотропинами, если оно еще продолжается, должно быть прекращено. Женщину следует госпитализировать и назначить специфическое для синдрома гиперстимуляции яичников лечение.
При повторных курсах терапии препарат необходимо применять с осторожностью и только при тщательной оценке врачом степени возможного риска и эффективности терапии, так как недостаточно клинического опыта повторного проведения стимуляции овуляции с применением цетрореликса.

Читайте также:  Мало эстрогена у женщин

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к цетрореликса ацетату, экзогенным пептидным гормонам, гонадотропин рилизинг-гормону, аналогам гонадотропин рилизинг-гормона), период постменопаузы, печеночная или/и почечная недостаточность, период лактации, беременность (в том числе предполагаемая); цетрореликс не предназначен для применения женщинами 65 лет и старше.

Ограничения к применению

Наличие предрасположенности к аллергии в анамнезе или симптомов и признаков активного аллергического процесса.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование цетрореликса противопоказано при беременности (в том числе предполагаемой) и в период грудного вскармливания. Перед началом терапии беременность должна быть исключена.
Цетрореликса ацетат, который вводили крысам в первую неделю беременности в дозах до 38 мкг/кг (приблизительно равна разовой рекомендуемой терапевтической дозе для человека при расчете на площадь поверхности тела), не влиял на развитие имплантированного оплодотворенного яйца. Но при дозе 139 мкг/кг (приблизительно четырехкратная человеческая доза) происходила резорбция плодного яйца с постимплантационными потерями в 100 % случаев. При введении цетрореликса ацетата с шестого дня беременности и примерно до срока родоразрешения крольчихам в дозе 6,8 мкг/кг (0,4 человеческой дозы) и крысам в дозе 4,6 мкг/кг (0,2 человеческой дозы) наблюдались полные выкидыши (тотальные постимплантационные потери) и очень ранняя резорбция плодного яйца. Резорбция плодов у животных является логическим следствием изменений гормонального уровня, которое связано с антигонадотропными свойствами цетрореликса ацетата, следовательно, и у людей также возможна потеря плода. Увеличения числа случаев фетальных аномалий не наблюдалось у животных, с поддерживаемой беременностью.
По результатам завершенных клинических исследований у 316 новорожденных от матерей, которые применяли цетрореликса ацетат, были выявлены следующие аномалии: один ребенок родился с билатеральной врожденной глаукомой, один ребенок родился с дефектом межжелудочковой перегородки; один из близнецов имел анэнцефалию (умер через 4 дня после рождения), второй родился нормальным. В четырех случаях беременность закончилась медицинским абортом в Фазе 2 и Фазе 3 исследования терапии, направленной на контролируемую стимуляцию яичников (имелись крупные аномалии: трисомия по 21 паре хромосом, диафрагмальная грыжа, синдром Клайнфелтера, трисомия по 18 паре хромосом, множественные пороки развития). В трех из четырех случаев была выполнена внутриклеточная инъекция спермы, в четвертом применялся метод экстракорпорального оплодотворения. Малые врожденные аномалии включали: двустороннее косоглазие, добавочные соски, заращение девственной плевы, гемангиому, врожденный невус, синдром удлиненного интервала QT. Причинная связь между приемом цетрореликса ацетата и описанными аномалиями неизвестна. Множественные факторы, генетические и прочие (в том числе терапия, направленная на стимуляцию яичников, экстракорпоральное оплодотворение, прогестерон, гонадотропины и другие) создают трудности в определении причины.
В Фазе 3 клинического исследования цетрореликса ацетата были 2 случая мертворождения.
Неизвестно, выделяется ли цетрореликса ацетат с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства проникают в грудное молоко человека, а эффекты цетрореликса ацетата на лактацию или/и детей, которые находятся на грудном вскармливании, не изучались, то назначать препарат кормящим женщинам противопоказано.

Побочные действия цетрореликса

Иммунная система: системная аллергическая или псевдоаллергическая реакция, включая угрожающую жизни анафилаксию; реакции гиперчувствительности (включая анафилактоидные реакции, кашель, сыпь, гипотензия, покраснение кожи, крапивница, чувство жара, головная боль, затруднение дыхания).
Нервная система: головная боль.
Пищеварительная система: тошнота.
Мочеполовая система: синдром гиперстимуляции яичников различной степени тяжести (ощущение напряжения в животе, боль в животе, тошнота, диарея, рвота, увеличение массы тела, увеличение яичников, затруднение дыхания, одышка, асцит, гемоконцентрация, гиповолемия, нарушение электролитного баланса, накопление жидкости в перикардиальной полости, плевральный выпот, олигурия, тромбоэмболические нарушения, острый респираторный дистресс-синдром).
Местные реакции: эритема, покраснение, подкожные кровоизлияния, припухлость, зуд.

Взаимодействие цетрореликса с другими веществами

В исследованиях in vitro отмечена малая вероятность взаимодействия цетрореликса с лекарственными препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов цитохрома Р450, подвергаются реакциям конъюгации или глюкуронидации, но нельзя полностью исключить возможность такого взаимодействия.
Несмотря на то, что нет подтверждения о взаимодействии цетрореликса с гонадотропинами, нельзя полностью исключить вероятность лекарственного взаимодействия при совместном использовании цетрореликса и гонадотропинов.
Несмотря на то, что нет подтверждения о взаимодействии цетрореликса с препаратами, которые потенциально индуцируют выброс гистамина у больных с предрасположенностью к аллергии, нельзя полностью исключить вероятность лекарственного взаимодействия указанных препаратов и цетрореликса.
Несмотря на то, что нет подтверждения о взаимодействии цетрореликса с другими широко используемыми лекарственными препаратами, нельзя полностью исключить вероятность лекарственного взаимодействия указанных препаратов и цетрореликса.
Необходимо сообщить лечащему врачу обо всех лекарственных средствах, которые принимаются в настоящее время или принимались незадолго до начала лечения цетрореликсом.

Передозировка

Данных по передозировке цетрореликса ацетата 0,25 и 3 мг у людей нет. Однократные дозы до 120 мг хорошо переносились пациентами, которые получали терапию по показаниям, которые не относятся к бесплодию. Передозировка цетрореликсом может привести к увеличению продолжительности его действия, но это не сопровождается эффектами острой токсичности.

Содержание

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Цетрореликс

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Цетрореликс

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Цетрореликс

Цетрореликса ацетат — синтетический декапептид с антагонистической активностью по отношению к гонадотропин рилизинг-гормону ( ГнРГ ) , аналог естественного ГнРГ с замещениями аминокислот в 1, 2, 3, 6 и 10 положениях. Растворим в воде. Молекулярная масса 1431,06.

Фармакология

ГнРГ стимулирует синтез и секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов клетками-гонадотрофами аденогипофиза. Благодаря положительной эстрадиоловой (E2) обратной связи в середине цикла высвобождение ГнРГ усиливается, приводя к подъему уровня ЛГ , который инициирует ряд процессов, включая овуляцию в доминантном фолликуле, возобновление мейоза в ооцитах, последующее повышение уровня прогестерона и лютеинизацию.

Цетрореликса ацетат конкурирует с естественным ГнРГ за связывание с мембранными рецепторами клеток гипофиза, контролируя таким образом высвобождение ЛГ и ФСГ дозозависимым образом. При введении дозы 3 мг подавление секреции ЛГ начинается примерно через 1 ч, при введении 0,25 мг — через 2 ч, супрессия ЛГ поддерживается постоянной терапией. Продолжительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозы: после однократного введения 3 мг действие продолжается в течение не менее 4 дней, для поддерживающего эффекта необходимо введение по 0,25 мг каждые 24 ч. Цетрореликса ацетат оказывает более выраженный супрессивный эффект на ЛГ , чем на ФСГ . Начального высвобождения эндогенных гонадотропинов не происходит, что согласуется с антагонистическим эффектом.

Действие цетрореликса ацетата на секрецию ЛГ и ФСГ обратимо после прекращения лечения. Уровень ФСГ не изменяется при использовании цетрореликса в диапазоне доз, применяемых для контролируемой стимуляции яичников.

Во время гормонального лечения с целью стимуляции яичников преждевременная овуляция может привести к появлению яйцеклеток, не пригодных для оплодотворения. Цетрореликс дозозависимо задерживает подъем уровня ЛГ и, следовательно, нежелательную преждевременную овуляцию.

Быстро всасывается после п/к введения, Cmax в плазме достигается примерно в течение 1–2 ч после введения. Абсолютная биодоступность при п/к введении здоровым женщинам — 85%, связывание с белками плазмы ( in vitro ) — 86%.

Фармакокинетические параметры у здоровых женщин после п/к введения 3 мг однократно, 0,25 мг однократно и 0,25 мг многократно (в течение 14 дней) соответственно: Сmax — 28,5 (22,5–36,2); 4,97 (4,17–5,92) и 6,42 (5,18–7,96) нг/мл; Тmax — 1,5 (0,5–2) ч; 1,0 (0,5–1,5) ч и 1,0 (0,5–2) ч; Т1/2 — 62,8 (38,2–108) ч; 5,0 (2,4–48,8) ч и 20,6 (4,1–179,3) ч; AUC — 536 (451 –636) нг·ч/мл; 31,4 (23,4–42,0) нг·ч/мл и 44,5 (36,7–54,2) нг·ч/мл. При однократном введении 3 мг объем распределения — 1,16 л/кг, общий плазменный клиренс — 1,28 мл/мин·кг. В день забора ооцита у пациенток, получавших терапию, направленную на контролируемую стимуляцию яичников, концентрация цетрореликса была примерно одинаковой в фолликулярной жидкости и плазме. При последующем п/к введении 0,25 и 3 мг плазменная концентрация цетрореликса была ниже или на уровне нижней границы на день забора ооцита и переноса эмбриона.

Читайте также:  Мастит признаки у кормящих

Расщепляется пептидазами, основной метаболит — (1–4)-пептид. После п/к введения 10 мг мужчинам и женщинам цетрореликс и незначительное количество пептидов (1 –9), (1–7), (1–6) и (1–4) обнаруживаются в желчи через 24 ч. В исследованиях in vitro цетрореликс был устойчив в I и II фазах метаболизма.

После п/к введения 10 мг цетрореликса мужчинам и женщинам только неизмененный цетрореликс обнаруживается в моче. Через 24 ч цетрореликс и незначительное количество пептидов (1–9), (1–7), (1–6) и (1–4) обнаруживаются в желчи. 2–4 % дозы выводятся с мочой в неизмененном виде, 5–10% выводятся с желчью в виде цетрореликса и четырех его метаболитов. Только 7–14% общей дозы обнаруживается как неизмененный цетрореликс и его метаболиты в моче и желчи в пределах 24 ч. Оставшаяся часть дозы не могла быть выделена, т.к. моча и желчь не собирались более 24 ч.

Фармакокинетические исследования у больных с нарушениями функции печени и почек, у детей и пациентов пожилого возраста не проводились. Фармакокинетические различия у различных рас не определялись. Фармакокинетические различия между здоровыми пациентками и пациентками, получавшими терапию, направленную на контролируемую стимуляцию яичников, не обнаружены.

В 5 клинических исследованиях лечения цетрореликса ацетатом (2 исследования в Фазе 2 клинических испытаний и три — в Фазе 3 клинических испытаний) участвовали 732 пациентки в возрасте от 19 до 40 лет (средний возраст 32 года). 95,5% исследуемых составляли белокожие; 4,5% — афроамериканцы, арабы, азиаты и др. Из исследований были исключены пациентки с синдромом поликистозных яичников, истощенной функцией яичников или нефункционирующими яичниками, больные с III–IV стадиями эндометриоза.

В этих исследованиях изучались два режима дозирования: однократный и многократный. В исследованиях Фазы 2 клинических испытаний однократная доза 3 мг была установлена как минимально эффективная для торможения преждевременного повышения ЛГ в течение не менее 4 дней. В режиме многократного применения минимально эффективной считалась доза 0,25 мг. Степень и продолжительность подавления ЛГ были дозозависимы.

В двух исследованиях Фазы 3 клинических испытаний сравнивалась эффективность однократного введения 3 мг и многократного введения 0,25 мг, в третьем исследовании изучали цетрореликс только в режиме многократного введения 0,25 мг. Со 2–3-го дня нормального менструального цикла для стимуляции яичников вводили рекомбинантный ФСГ или человеческий менопаузальный гонадотропин. Доза гонадотропинов подбиралась индивидуально. В исследовании однократного режима дозирования цетрореликса ацетат 3 мг назначался в день контролируемой стимуляции яичников, когда был достигнут адекватный уровень эстрадиола (400 пг/мл), обычно на 7 день (в пределах 5–12 дней). Если человеческий хорионический гонадотропин не вводили в течение 4 дней после однократного применения 3 мг цетрореликса ацетата, то спустя 96 ч препарат назначали в дозе 0,25 мг ежедневно до дня назначения человеческого хорионического гонадотропина включительно.

Кроме случаев экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и внутриклеточной инъекции сперматозоида, наблюдался один случай беременности после внутриматочного искусственного оплодотворения.

В пяти клинических исследованиях Фазы 2 и Фазы 3 клинических испытаний у 184 женщин из 732 была зарегистрирована беременность, включая 21 случай беременности после переноса замороженных-размороженных эмбрионов.

В режиме однократного применения 3 мг цетрореликса 9 пациенток получали дополнительную дозу 0,25 мг и 2 другие пациентки получали 2 дополнительные дозы по 0,25 мг. В обоих исследованиях среднее количество дней приема цетрореликса ацетата при многократном режиме дозирования в среднем составляло 5 дней (в пределах 1–15 дней). Случаев лекарственной непереносимости в виде аллергических реакций не наблюдалось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительные исследования канцерогенности цетрореликса ацетата на животных не проводились. Цетрореликса ацетат не проявлял генотоксичности in vitro (тест Эймса, HPRT-тест с гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазой на генные мутации на клетках млекопитающих, тест на хромосомные аберрации) и in vivo (тест на хромосомные аберрации, микроядерный тест на мышах). Вызывал полиплоидию в культуре клеток (фибробласты легкого китайского хомячка), но не в тесте V-79 и не в культурированных периферических человеческих лимфоцитах и in vitro в микроядерном тесте в клеточной культуре фибробластов легкого китайского хомячка. Введение самкам крыс цетрореликса ацетата в дозе 0,46 мг/кг в течении 4 нед приводило к абсолютному бесплодию, которое сохранялось в течении 8 нед после отмены препарата.

У 1–2% пациенток, получавших цетрореликс во время лечения, направленного на контролируемую стимуляцию яичников, отмечалось трехкратное повышение уровня ферментов (АЛТ, АСТ , гамма-глутамилтрансфераза, ЩФ). Клиническая значимость этих данных не определялась.

Во время стимуляции яичников человеческим менопаузальным гонадотропином цетрореликса ацетат не оказывал значимых эффектов на гормональный уровень (кроме подавления повышения уровня ЛГ).

Применение вещества Цетрореликс

Предотвращение преждевременной овуляции в период лечения, направленного на контролируемую овариальную стимуляцию с последующим забором яйцеклетки, и проведение вспомогательных репродуктивных мероприятий.

Противопоказания

Гиперчувствительность к цетрореликса ацетату, экзогенным пептидным гормонам, ГнРГ , аналогам ГнРГ , беременность (предполагаемая или подтвержденная), период лактации, период постменопаузы, почечная и/или печеночная недостаточность.

Ограничения к применению

Не предназначен для использования женщинами 65 лет и старше.

Применение при беременности и кормлении грудью

Цетрореликса ацетат, вводимый крысам в первые семь дней беременности в дозах до 38 мкг/кг (примерно разовая рекомендуемая терапевтическая доза для человека, рассчитанная на площадь поверхности тела), не оказывал влияния на развитие имплантированного оплодотворенного яйца. Однако доза 139 мкг/кг (примерно четырехкратная человеческая доза) приводила к резорбции плодного яйца и постимплантационным потерям в 100% случаев.

При введении цетрореликса ацетата с 6-го дня беременности и, приблизительно, до срока родоразрешения крысам в дозе 4,6 мкг/кг (0,2-кратная человеческая доза) и крольчихам в дозе 6,8 мкг/кг (0,4-кратная человеческая доза) наблюдалась очень ранняя резорбция плодного яйца и полные выкидыши (тотальные постимплантационные потери). Резорбция плодов у животных — логическое следствие изменений гормонального уровня, связанное с антигонадотропными свойствами цетрореликса ацетата, следовательно, также возможна потеря плода и у людей. У животных, у которых поддерживалась беременность, увеличения числа случаев фетальных аномалий не наблюдалось.

Противопоказано при подтвержденной или предполагаемой беременности (перед началом лечения беременность должна быть исключена).

Категория действия на плод по FDA — X.

Неизвестно, проникает ли цетрореликса ацетат в грудное молоко. Поскольку многие лекарства экскретируются в грудное молоко человека, а эффекты цетрореликса ацетата на лактацию и/или детей, находящихся на вскармливании грудным молоком, не изучались, назначать его кормящим женщинам не следует.

Побочные действия вещества Цетрореликс

Безопасность цетрореликса ацетата оценивалась в контролируемых клинических исследованиях у 949 пациенток, получавших терапию, направленную на контролируемую стимуляцию яичников, в возрасте 19–40 лет (средний возраст 32 года), 94% из них — белокожие. Цетрореликса ацетат назначали в дозе от 0,1 мг до 5 мг однократно или многократно. Системные побочные реакции от начала лечения цетрореликса ацетатом до подтверждения беременности с помощью УЗИ , наблюдавшиеся у ≥1% пациенток: синдром гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени (ощущение напряжения и боль в животе, рвота, диарея, затруднение дыхания) — 3,5% (n = 33), тошнота — 1,3% (n = 12), головная боль — 1,1% (n = 10).

Местные реакции (обычно преходящие, средней интенсивности, кратковременные): покраснение, эритема, подкожные кровоизлияния, зуд, припухлость. Во время постмаркетинговых исследований отмечались редкие случаи реакций гиперчувствительности, включая анафилактоидные реакции.

В исследовании по показанию, не имеющему отношения к бесплодию (рак яичника), у одной пациентки после 7 месяцев лечения цетрореликса ацетатом в дозе 10 мг/сут наблюдалась тяжелая анафилактическая реакция с появлением кашля, сыпи, гипотензии.

В Фазе 3 клинического исследования цетрореликса ацетата были 2 случая мертворождения.

По результатам завершенных клинических исследований у 316 новорожденных от матерей, применявших цетрореликса ацетат, были выявлены следующие аномалии: один из близнецов имел анэнцефалию (умер через 4 дня после рождения), второй родился нормальным; один ребенок родился с дефектом межжелудочковой перегородки и один ребенок — с билатеральной врожденной глаукомой.

В четырех случаях беременность закончилась медицинским абортом в Фазе 2 и Фазе 3 исследования лечения, направленного на контролируемую стимуляцию яичников (имелись крупные аномалии: диафрагмальная грыжа, трисомия по 21 паре хромосом, синдром Клайнфелтера, множественные пороки развития, трисомия по 18 паре хромосом). В трех из четырех случаев была выполнена внутриклеточная инъекция спермы, в четвертом использовался метод ЭКО.

Малые врожденные аномалии включали: добавочные соски, двустороннее косоглазие, заращение девственной плевы, врожденный невус, гемангиому и синдром удлиненного QT . Причинная связь между описанными аномалиями и приемом цетрореликса ацетата неизвестна. Множественные факторы, генетические и другие (включающие лечение, направленное на стимуляцию яичников, ЭКО, гонадотропины и прогестерон и не только эти факторы) создают трудности в определении причины.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro отмечена малая вероятность взаимодействия с ЛС , метаболизирующимися с участием цитохрома Р450 или подвергающихся реакциям конъюгации, однако полностью исключить возможность подобного взаимодействия нельзя.

Передозировка

Данных по передозировке цетрореликса ацетата 0,25 и 3 мг у людей нет. Однократные дозы до 120 мг хорошо переносились пациентами, получавшими лечение по показаниям, не относящимся к бесплодию.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Цетрореликс

Цетрореликса ацетат должен назначаться врачом с опытом лечения нарушений репродуктивной функции. До начала терапии пациентка должна быть предупреждена о продолжительности лечения, необходимости проведения мониторинговых процедур и риске возможных побочных реакций. Необходимо тщательное наблюдение за пациентками с гиперчувствительностью к ГнРГ после первой инъекции.

В случае возникновения синдрома гиперстимуляции яичников проводят симптоматическое лечение (отдых, в/в введение электролитов или коллоидов, проведение гепаринотерапии).

Поддержка лютеиновой фазы (мероприятие, направленное на поддержку наступления беременности) должна проводиться в соответствии с общепринятой практикой проведения репродуктивных мероприятий.

В связи с недостаточным клиническим опытом повторного проведения стимуляции овуляции с использованием препарата при повторных курсах лечения следует использовать с осторожностью и только после тщательной оценки врачом степени потенциального риска и эффективности лечения.

Ссылка на основную публикацию
Adblock detector